Постоянные инспекции на предмет соблюдения нормативных требований для фармацевтических продуктов вскоре станут новой нормой. Готовы ли фармацевтические компании?

Фан Цзяньчунь, репортёр Китайской фармацевтической газеты

29 декабря 2016 года в отеле «Гоэрчжао» в Пекине более 200 вновь назначенных инспекторов по лекарственным средствам — представляющих 649 инспекторов по лекарственным средствам со всей страны — искренне получили свои ярко-красные удостоверения инспектора и торжественно подняли правую руку, дав клятву: «Обеспечение качества фармацевтических препаратов — это моя миссия и долг...». Появление инспекторов по лекарственным средствам *** знаменует начало перехода кадрового состава инспекторов по лекарственным средствам Китая к большей профессионализации и специализации.

В последние годы, по мере того как философия регулирования лекарственных средств в Китае сместилась от «акцентирования на одобрении вместо надзора» к процессно-ориентированному регулированию, опирающемуся в первую очередь на инспекции, так называемые «летающие инспекции» *** приобрели значительную авторитетность в решении важнейших вопросов безопасности лекарств, таких как случаи, связанные с листьями гинкго и телячьей кровью, а также в проверке данных клинических испытаний. Эти инспекции вскрыли и наказали многочисленные предприятия, не соблюдающие нормативные требования, эффективно сдерживая недопустимые практики в фармацевтической отрасли.

На церемонии принятия присяги директор Национального управления по надзору за медицинскими товарами Би Цзинцюань отметил, что инспекторы не должны оставлять ни одного камня нетронутым при рассмотрении любых вопросов, которые могут потенциально повлиять на качество и эффективность фармацевтических препаратов. На этапе экспертизы регистрации лекарственных средств инспекторы должны тщательно проверять подлинность, согласованность и обоснованность масштабов вывода препаратов на рынок. В ходе последующих инспекций в рамках надлежащей производственной практики для фармацевтических препаратов они обязаны убедиться, что производственный процесс постоянно соответствует установленным требованиям, а данные являются полными, достоверными и поддающимися отслеживанию. При целенаправленных инспекциях, вызванных конкретными тревожными сигналами, инспекторам следует уметь выявлять «неписанные правила» и жёстко пресекать незаконную и несоответствующую деятельность...

Все это свидетельствует о твёрдой решимости Национального управления усилить инспекции по всей цепочке фармацевтической отрасли и сформировать команду инспекторов по лекарственным средствам, обладающих высокой компетенцией, эффективностью и полной преданностью своим обязанностям. Для фармацевтических компаний постоянные проверки на соответствие требованиям в 2017 году станут новой нормой.

Сколько компаний было выявлено в ходе проверки прошлого года?

В 2016 году инспекции стали доминирующей темой в фармацевтическом регулировании.

Согласно статистическим данным, собранным Центром проверки и верификации Национального управления (далее — Центр верификации) по состоянию на конец декабря прошлого года, в течение года было проверено в общей сложности 611 предприятий/видов продукции, при этом было направлено 515 инспекционных групп.

В ходе инспекции на соответствие GMP не прошли 6 пунктов, и были выданы 3 предупреждающих письма.

В ходе последующих инспекций GMP основное внимание уделяется вопросам и сигналам риска, выявленным на предприятиях и в продуктах, и проводятся они на основе принципа управления, основанного на оценке рисков. В число 179 предприятий/лекарственных средств, подлежащих инспекции, входят производители, у которых в результате отбора проб качества были выявлены несоответствия по нескольким партиям, производители вакцин, производители препаратов крови, некоторые предприятия, получившие предупреждающие письма в 2015 году, производители продуктов, признанных представляющими повышенный риск в результате комплексного анализа, а также производители стерильных лекарственных средств, сертифицированные провинциальным управлением в первой половине 2016 года.

В ходе последующей инспекции по стандартам GMP — применяемого метода «двойной случайный отбор» — были подвергнуты последующим проверкам 651 фармацевтическое производственное предприятие, не относящееся к стерильным препаратам, которые прошли сертификационные инспекции на уровне провинций по стандартам GMP в первой половине 2016 года. Для этих последующих проверок было случайным образом отобрано 13 предприятий.

В ходе выездных инспекций по регистрации и производству лекарственных средств было подготовлено в общей сложности 36 отчётов о выездных проверках, из которых 6 наименований не прошли проверку.

В ходе внеплановых инспекций GMP на фармацевтическую продукцию в течение года было проверено 35 компаний. Мы рекомендовали отозвать сертификаты GMP у 11 компаний и начать расследования в отношении 11 компаний. Среди них 6 компаний, занимающихся производством китайских лекарств, были рекомендованы к отзыву сертификатов GMP; 2 компании взяты под расследование, а у одной временно приостановлено производство; сертификаты 4 биохимических фармацевтических компаний были отозваны.

После «инцидента с вакцинами Шаньдун» в прошлом году Национальное управление также начало внезапные инспекции по стандартам GSP в фармацевтических компаниях. Начиная с октября прошлого года, оно провело внезапные проверки на 41 предприятии в 25 провинциях, аннулировав сертификаты GSP и приостановив лицензии на торговлю лекарственными средствами у 23 предприятий.

Всего было проверено 371 учреждение на предмет данных клинических испытаний, и полностью прошли аудит 166 лекарственных препаратов.

…… ……

Соответствующий сотрудник Инспекционного центра Генерального управления заявил, что в ходе последующих инспекций по соблюдению GMP для фармацевтических препаратов было выявлено множество проблем в биохимических лекарствах — особенно значительные пробелы в управлении сырьём, управлении поставщиками, производственных системах и системах контроля качества. При на-site инспекциях регистрации и производства лекарственных средств сохраняются проблемы, связанные с подлинностью данных; особую обеспокоенность вызывают недостаточная надёжность данных, недостаточная валидация процессов, нестабильность производственных процессов, несоответствие фактических производственных процессов или параметров утверждённым, отсутствие тщательных исследований и оценок, а также представление чрезмерно малых партий — все эти вопросы могут создать серьёзные риски для качества и безопасности при масштабировании производства перед выводом препаратов на рынок. Кроме того, при проверке данных клинических испытаний основными выявленными проблемами стали несоблюдение нормативных требований и, в некоторых случаях, невозможность отследить определённые данные клинических испытаний.

Сообщается, что в прошлом году провинциальные органы по надзору за лекарственными средствами активизировали инспекционную деятельность, особенно в области традиционных китайских лекарственных отваров и фармацевтической дистрибуции, аннулировав множество лицензий. В настоящее время ведётся сбор данных по этим делам. Благодаря данной серии регуляторных мер становится чётко ясной нормативная основа Национального управления: путём проведения постоянных проверок оно стремится стандартизировать поведение компаний, жёстко пресекать незаконную и несоответствующую нормам деятельность и — благодаря строгому и научно обоснованному надзору и инспектированию — эффективно управлять рисками безопасности, обеспечивая при этом справедливый рыночный порядок, способствуя оптимизации отраслевой структуры и содействуя реформе предложения.

Что за команда — фармацевтический инспектор?

«Сегодня — большой день — замечательный день — для фармацевтических инспекторов. Впервые у нас появилась возможность выразить свои эмоции. В момент принятия присяги моё сердце наполнилось глубоким чувством ответственности и осознанием своей миссии — защищать качество лекарственных средств для людей», — сказал Дин Цзяньхуа, директор Отдела регулирования фармацевтической и химической продукции Национального управления и директор Инспекционного центра, голос его был проникнут волнением во время церемонии принятия присяги. За этими эмоциями скрывается образ невидимой, но жизненно важной команды — несущей тяжёлую ношу в стремлении обеспечить безопасность лекарственных средств для населения.

В 1995 году программа сертификации фармацевтических предприятий по стандартам GMP в Китае только начинала развиваться, и инспекторы по фармацевтической сертификации стали играть ведущую роль в проведении сертификационных проверок. После более чем 20 лет развития, хотя большинство инспекторов по-прежнему работают на полставки, они продолжают играть чрезвычайно важную роль.

Соответствующие представители Инспекционного центра сообщили, что команда фармацевтических инспекторов Китая прошла более чем 20-летний путь развития, пройдя три чётко выраженные этапа: начальное исследование, расширение команды и усовершенствование. 891 инспектор, назначенный в период с 2009 по 2011 год, составляет основу национальных инспекций, связанных с GMP, а также инспекций на местах зарегистрированных производственных объектов, внося значительный вклад в усилия по регулированию фармацевтической отрасли.

Понятно, что в 2015 году сертификаты национальных инспекторов по GMP в области фармацевтики начали истекать один за другим. В ходе регулярной оценки и управления Национальное управление обнаружило, что некоторые инспекторы больше не способны выполнять задачи по фармацевтической инспекции. Кроме того, некоторые инспекторы не смогли продолжать выполнять свои инспекционные обязанности из-за выхода на пенсию, изменения их должностных обязанностей или личных проблем со здоровьем, что создало острую необходимость привлечения нового персонала. Начиная с 2015 года, Центр инспекций и проверок Управления приступил к набору новых инспекторов и продлению действующих сертификатов инспекторов.

В ходе строгого отбора Центр инспекции и верификации отобрал 450 инспекторов из первоначального пулла, насчитывавшего 891 инспектора, а также выбрал 199 ключевых инспекторов из провинциальных инспекторских команд для включения в национальный реестр инспекторов. Впоследствии Центр организовал четыре учебных сессии для назначения национальных инспекторов по GMP для фармацевтических препаратов и одну учебную сессию для инспекторов, специализирующихся на продуктах крови. После успешного прохождения выездных инспекций и оценок Администрация публично объявила о назначениях в два этапа в прошлом году.

Оценка кандидатов на эту должность *** инспекторов была особенно тщательной и может рассматриваться как подготовительный этап для формирования специализированной команды инспекторов. «Национальное управление провело всестороннюю оценку возраста кандидатов, их *** способностей, профессионального опыта и истории инспекционной деятельности, чтобы убедиться, что инспекторы в будущем смогут эффективно выполнять свой священный долг по фармацевтическим проверкам. Уровень отсеянных кандидатов среди первоначального состава инспекторов приблизился к 50%», — заявил соответствующий сотрудник Центра верификации.

В прошлом многие предприятия различного уровня и в разных контекстах выражали обеспокоенность по поводу недостаточной квалификации инспекторов по лекарственным средствам, а также несоответствий в объективности и стандартизации инспекционной деятельности. В рамках текущего цикла переаттестации и назначения, проводимого Национальным управлением, особое внимание уделяется отбору и подготовке инспекторов с учётом их компетентности, объективности и честности. Руководитель Управления Центра проверки отметил, что соблюдение честности и самодисциплины, а также объективности и справедливости являются основополагающими требованиями к инспекторам.

В процессе подготовки инспекторов содержание уделяет повышенное внимание регуляторным тенденциям и носит узконаправленный характер. Например, обучение на основе конкретных случаев интегрируется с вопросами, выявленными в ходе фармацевтических инспекций за последние годы. Ключевые области внимания включают критически важные элементы управления качеством на фармацевтических производственных предприятиях, надёжность данных, требования к регистрации лекарственных средств, управление стерильным производством лекарств и обмен практическими примерами инспекционных проверок. Особое внимание уделяется практической направленности и актуальности.

Кроме того, Инспекционный центр провёл категоризацию вновь назначенных инспекторов — с учётом их профильных компетенций и разнообразного опыта работы — по таким направлениям, как традиционная китайская медицина, биологические препараты, химические лекарственные средства и радиофармацевтические препараты, а также создал базу данных руководителей инспекционных групп и самих инспекторов. При проведении реальных инспекционных заданий назначаются инспекторы, соответствующие конкретному виду продукции, что обеспечивает научную обоснованность и эффективность инспекций. Эта категоризация также закладывает основу для реализации требования Госсовета о «двойной случайной проверке с публичным раскрытием информации».

«***Санитарные инспекторы подобны искрам — пусть эта крошечная искра разожжёт бушующий пожар и обеспечит, чтобы качество и безопасность лекарств соответствовали высоким стандартам, установленным государством, народом и Главным управлением», — сказал Дин Цзяньхуа.

Чжан Хуа, заместитель директора Шанхайского центра по экспертизе и проверке лекарств и инспектор Китая по GMP, аккредитованный Всемирной организацией здравоохранения, рассказал, что реальная работа инспекторов чрезвычайно требовательна. «Они проводят более 200 дней в году на объектах проверки — как только начинаются инспекции, они находятся на месте днём и пишут отчёты ночью, работая более 12 часов в день. Более того, поскольку регуляторная информация открыта и прозрачна, ответственность огромна, что предъявляет высокие требования к *** компетенциям, выносливости и физической выдержке инспекторов».

На церемонии принятия присяги директор Би Цзинцюань ударил в боевой барабан — «дон-дон» — для инспекторов по борьбе с наркотиками по всей стране. Он призвал их: «Инспекторам нельзя оставаться в офисах; они должны быть на передовой каждый день!»

Все вопросы, вызывающие обеспокоенность отрасли, были уточнены.

На самом деле, несколько вопросов в отрасли уже давно являются камнем преткновения при проведении фармацевтических инспекций. После этой церемонии принятия присяги соответствующие должностные лица из Отдела регулирования фармацевтической и химической продукции и Инспекционного центра, а также инспекторы первой линии дали специальные разъяснения.

1. Как мы можем избежать локального протекционизма при проверках?

В настоящее время, из-за ограниченности кадрового состава, Китай ещё не создал специализированную команду штатных инспекторов по лекарственным препаратам; вместо этого значительная часть инспекторов работает на полставки. В результате неизбежно возникают препятствия со стороны местного протекционизма при проведении инспекций. На жестко конкурентном фармацевтическом рынке неоднородные стандарты проверок со стороны инспекторов стали одной из ключевых проблем для предприятий.

Ян Шиюй, заместитель директора провинциального бюро Аньхоя и инспектор агентства *** , откровенно признался, что во время проверок они нередко сталкиваются с сопротивлением со стороны местных властей — особенно когда речь идёт о необходимости «ставить общее благо выше семейных интересов» в отношении фармацевтических компаний провинции. Однако за последние два года, по мере того как регулирующие органы ужесточили надзор как в ходе проверок, так и после их завершения, а также сделали результаты инспекций полностью публичными, регулирование и контроль в области фармацевтики вышли на новый уровень. На примере провинции Аньхой можно отметить, что эта провинция является крупным производителем традиционной китайской медицины и травяных настоек, что делает регулирующий надзор особенно сложным. Начиная с 2014 года, провинция стала публично раскрывать все результаты инспекций и проводить всесторонний анализ сообщений о недостатках. Это не только побудило компании оперативно устранять выявленные недостатки, но и помогло обществу лучше понимать эти недостатки, тем самым предотвращая недоразумения и излишнюю панику. «Поначалу, когда мы начали публиковать результаты инспекций, встретили мощное сопротивление. Конкуренты из самой провинции даже использовали наши открытые отчёты для привлечения клиентов и оказания давления на местные компании. Но мы твёрдо стояли на своём, призывая компании постоянно повышать качество своей продукции. Менее чем за два года то, что казалось кризисом, превратилось в возможность: наши компании получили широкое признание среди клиентов, и рынок вновь вернулся в наши руки. Только в 2016 году город Бочжоу аннулировал 12 сертификатов GMP для фармацевтических компаний», — сказал Ян Шиюй. Он добавил, что сегодня строгий регулирование и формирование хорошо упорядоченного рынка уже широко признаны как специалистами отрасли, так и широкой общественностью, и провинция Аньхой продолжит сохранять нынешний уровень приверженности и интенсивности в этой работе.

Сообщается, что с октября прошлого года Отдел регулирования лекарственных средств и химических веществ и Инспекционный центр оперативно реализовали указания Госсовета о проведении «двойного случайного» контроля и обеспечении прозрачности правоприменения. 8 декабря они направили первую партию из 13 групп по «двойному случайному» контролю в девять провинций для проведения этих проверок. На следующем этапе подход «двойного случайного» контроля будет уделять повышенное внимание увеличению частоты отбора проб у предприятий, производящих традиционные китайские лекарственные отвары, что значительно поможет решить проблему местного протекционизма при проведении инспекций.

II. Существует ли разрыв между отечественными предприятиями и предприятиями с иностранными инвестициями?

Чжан Хуа, инспектор с большим опытом как в проведении внутренних, так и зарубежных проверок и ранее работавший как в зарубежных, так и в государственных предприятиях, отметил, что хотя зарубежные компании действительно превосходят отечественные коллег по исследованиям и разработкам, а также по качеству лекарственных средств, они всё же уступают в полном соблюдении китайских законов и нормативных актов. Некоторые зарубежные компании создали заводы в Китае, но оказываются в невыгодном положении с точки зрения коммуникации со своими штаб-квартирами — вплоть до того, что штаб-квартиры полностью не осведомлены о китайских нормативных актах в области фармацевтического регулирования. Китай начал проводить зарубежные инспекции в 2011 году. Справедливости ради стоит отметить, что предприятия с иностранными инвестициями действительно дают отечественным компаниям ценные уроки в таких областях, как оборудование производственных мощностей, квалификация персонала и эффективные операционные практики. Однако на уровне заводского производства зарубежные компании зачастую крайне мало знают о китайских законах и нормативах — некоторые даже относятся к ним по-разному. Некоторые утверждают, что соответствуют китайским регуляторным требованиям, однако не ведут даже базовых записей об обучении, предусмотренных стандартами GMP Китая. Более того, некоторые зарубежные компании не сообщают о значительных изменениях в продукции просто потому, что не придают достаточного значения соблюдению нормативных требований, тогда как другие намеренно пытаются обойти правила с помощью хитрых уловок. Кроме того, отдельные зарубежные компании придумывают различные предлоги, чтобы избежать инспекций, скрывают истинное происхождение активных фармацевтических ингредиентов и даже всячески препятствуют инспекциям или прямо отказываются от них. Поэтому, когда речь заходит о соблюдении нормативных требований, будь то зарубежные или отечественные предприятия, мы все должны применять одинаковые стандарты и серьёзно относиться к законам, нормативным актам и отраслевым нормам.

3. Какие изменения были внесены в методы работы недавно назначенного *** инспектора?

Инспектор Янь Чжаогуан из Центра проверки заявил, что после усиления надзора со стороны Национального управления во время и после мероприятия вся система теперь обязана соблюдать принципы «четырёх обязательных требований и двух ответственностей». Результаты инспекций теперь публично раскрываются и являются прозрачными, а инспекторы сталкиваются с ещё более высокими требованиями в плане профессионализма и технической компетенции. После реформы государственных учреждений провинции внедрили интеграцию по принципу «три в одном». Хотя на первый взгляд количество инспекторов, казалось бы, увеличилось, их эффективность на самом деле ослабла. Несмотря на усилия Национального управления по проведению обширных тренингов, результаты оказались не особенно впечатляющими — действительно, как говорится, «разные специальности — это разные горы». Раньше инспекции в основном фокусировались на наличии или отсутствии лицензий. Теперь же инспекции должны охватывать весь процесс контроля, вплоть до уровня цепочки поставок. Это представляет собой серьёзную задачу для инспекторов.

Сообщается, что Национальное управление ускоряет усилия по созданию специализированной команды фармацевтических инспекторов. На начальном этапе оно приняло стратегию найма внешних экспертов наравне с внутренними сотрудниками для устранения нехватки кадров. Ориентируясь на Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), его агентство по фармацевтическому надзору насчитывает более 5000 сотрудников. Судя по размеру китайского фармацевтического рынка, в области регулирующих возможностей по-прежнему сохраняется значительный разрыв.

На совещании некоторые инспекторы, специализирующиеся на выездных проверках, также отметили, что сегодня в обществе существуют разнообразные так называемые «обучающие курсы», которые учат компании, как избегать проверок и скрывать проблемы. На самом деле, самый лучший подход к проведению проверок — это просто быть «честным и надежным».

«В этом году мы продолжим придерживаться проблемно-ориентированного подхода, сосредоточив внимание наших инспекций на биохимических препаратах и готовых отварах традиционной китайской медицины. Мы также будем и дальше уточнять и выпускать дополнения к GMP. Мы надеемся, что компании будут неизменно соблюдать нормы и избегать пересечения запрещённых границ», — заявил соответствующий сотрудник Инспекционного центра.

Хронология инспектора

В 1995 году было проведено в общей сложности 23 учебных занятия для инспекторов по GMP в области фармацевтики, подготовивших 2642 инспектора. Впоследствии, в четыре этапа, были пересмотрены и выданы «Сертификаты национальных инспекторов по сертификации GMP в области фармацевтики» 469 инспекторам по GMP в области фармацевтики.

Начиная с 2007 года, мы приступили к отбору и подготовке 104 международных инспекторов. Мы также провели процедуру повторного отбора и переаттестации инспекторов по GMP в области фармацевтики. В общей сложности мы организовали 15 учебных занятий для назначения фармацевтических инспекторов и переаттестовали 891 национального инспектора по GMP в области фармацевтики.

В 2011 году мы совместно организовали 10 учебных семинаров по вакцинам с ВОЗ и создали группу из 100 инспекторов по вакцинам.

В 2016 году был запущен процесс повторного назначения инспекторов по лекарственным средствам ***. Первая группа из 649 инспекторов по лекарственным средствам *** принесла присягу и приступила к работе с действующими сертификатами. Под руководством Отдела кадров Главного управления и при содействии Центра проверки были отобраны ещё 42 инспектора в качестве резервных кандидатов для международных инспекций. В настоящее время завершена этап подготовки и оценки для этой *** стадии.